Nature Nanotech | 个体化纳米疫苗获得新进展!

        发布时间:2020-11-09 16:57     文章来源:未知     作者:百替生物

        在各种类型的癌症免疫疗法中,癌症疫苗可以诱导肿瘤特异性免疫反应。为了激活和扩增肿瘤特异性T细胞,基于纳米颗粒(NP)的疫苗(纳米疫苗)的最新进展集中在将肿瘤特异性抗原和佐剂共递送到抗原呈递细胞(APCs)如树突状细胞(DC)上。在此过程中,专职性DC通过主要组织相容性复合体I类(MHC-I)抗原呈递途径进行抗原的胞质递送和交叉呈递对于触发强大的抗肿瘤反应至关重要。因此,为了制造有效的癌症纳米疫苗,至关重要的是开发既能充当免疫佐剂,还能够将抗原直接穿梭到APC细胞质中的抗原载体。

        近日,苏州大学刘庄教授、彭睿教授和华东师范大学程义云教授等人在《Nature Nanotechnology》上发表了题为:A general strategy towards personalized nanovaccines based on fluoropolymers for post-surgical cancer immunotherapy的文章,利用氟化树枝状大分子和聚乙烯亚胺(PEI)作为递送抗原的载体,来制备具有有效抗原交叉呈递的肿瘤纳米疫苗,并期望实现有效的针对患者的手术后免疫疗法。

        研究者通过将两种氟代烷通过胺-环氧化物反应接枝到聚乙烯亚胺(PEI)上,形成F7-PEI和F13-PEI,然后在简单混合后即可与蛋白质抗原或肿瘤细胞膜抗原自组装,形成157-250 nm大小均匀,电位为+50 mV的NPs。
        继而研究了F-PEI/OVA NPs与小鼠骨髓来源的树突状细胞(BMDC)的相互作用,研究发现,氟化的PEI(F13-PEI/OVA和F7-PEI/OVA)细胞毒性较低,而且可以促进DC细胞成熟(即上调了共刺激分子(CD80,CD86,CD40和MHC-II)),并高水平的刺激肿瘤坏死因子-α(TNF-α),白介素-6的产生(IL-6)和IL-12p70。经对比,F13-PEI / OVA和F7-PEI / OVA的最佳F-PEI:OVA比为1:1,两者均可触发有效的DC成熟,但是前者F13-PEI / OVA可以更有效地诱导抗原交叉呈递,并触发随后的OVA特异性T细胞反应
        研究人员随后研究了这种基于氟聚合物的NP促进交叉提呈和DC成熟的潜在机制。经研究发现,F-PEI和F-PEI/OVA通过TLR4信号通路激活DC,尤其是在携带OVA时。而且F-PEI递送可以进行溶酶体逃逸,这对于抗原的释放是非常有利的。
        对于溶酶体逃逸的机制可能是PEI主链的pH缓冲机制,此外,氟烷基链也可能在其中发挥主要作用,因为氟烷基链既疏水又疏脂,它很容易通过疏水相互作用与膜脂质融合,而它们的疏脂特性可确保氟烷基链在脂质膜上快速扩散。
        图|纳米疫苗在体外的DC活化
        在体内,整体效果与体外的结果一致,与其他组别相比,经F13-PEI / OVA免疫的小鼠在60天之内保持了37.5%的高存活率,说明这种制剂可以引起高水平的抗肿瘤T细胞应答,这导致对已建立的B16-OVA肿瘤的有效抑制,这也证明了F13-PEI / OVA作为治疗性癌症疫苗的潜力。

        为了验证纳米疫苗对术后肿瘤复发和转移的治疗作用,研究还建立了多种肿瘤模型以供验证。为了更加接近临床研究,研究人员收集了术中切除的肿瘤细胞膜作为肿瘤抗原,并同F13-PEI一道形成纳米疫苗(F13-PEI/Mem)。实验发现,F13-PEI/Mem能够有效延阻肿瘤生长,而结合免疫检查点抑制剂anti-PD1进行协同治疗后,抗癌效力得到了进一步的加强。此外,为了跟踪评价肿瘤细胞的转移,研究还对转移肿瘤模型小鼠进行体内生物发光成像表征。成像观测发现,F13-PEI/Mem能够一定程度上延迟肿瘤转移,特别是结合了anti-CTLA4免疫检查点抑制剂疗法后,小鼠的肿瘤转移得到了显著的抑制,其在120天内的生存率也显著增加至62.5%。这些实验表明,纳米疫苗与免疫检查点抑制剂疗法的结合能够有效抑制术后的远端瘤生长和肿瘤转移。

        在这项工作中,研究人员发展了一种基于氟烷接枝阳离子聚合物的纳米疫苗制备新策略。这一聚合物能够与蛋白质抗原或者细胞膜抗原通过简单混合形成尺寸均一的纳米颗粒。更重要的是,这一含氟聚合物基的纳米疫苗能够以优异的效率触发抗肿瘤免疫反应,结合免疫检查点抑制剂治疗后,纳米疫苗可以有效抑制术后远端瘤生长和肿瘤转移。因此,该研究认为抗癌疫苗和免疫检查点抑制剂疗法的协同治疗能够推动术后免疫治疗的进一步临床转化。
        参考文献:
        [1] Xu J., et al. A general strategy towards personalized nanovaccines based on fluoropolymers for post-surgical cancer immunotherapy. Nat. Nanotechnol., 2020. DOI: 10.1038/s41565-020-00781-4.

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